Francesco Guicciardini nasce nel 1483 da una famiglia aristocratica fiorentina legata ai Medici: il padre, Piero Guicciardini, possiede attività mercantili nei maggiori snodi commerciali europei, ed è amico e discepolo di Marsilio Ficino. Compie gli studi di legge a Firenze, Padova, Pisa, dove si laurea in diritto civile. Sposa, contro il parere della famiglia, Maria Salviati, figlia di uno dei massimi esponenti del partito degli ottimati, Alamanno Salviati.
Nel 1508 inizia la redazione delle Storie fiorentine dal 1378 al 1509 (dal tumulto dei Ciompi, all'inizio dell'ultima guerra contro Pisa). In quest'opera dà un particolare rilievo alla personalità e all'attività politica dei Medici fino al 1494: con l'instaurarsi della Repubblica fiorentina il racconto assume una connotazione annalistica e mette in luce le sue simpatie per gli ottimati (uno dei due partiti in cui è divisa la fazione repubblicana fiorentina, assieme ai popolani). Nel 1512 viene nominato ambasciatore della Repubblica presso Ferdinando il Cattolico e si trasferisce in Spagna. Qui scrive il Discorso di Logrogno (Del modo di ordinare il governo popolare), in cui prende in esame i problemi costituzionali della Repubblica di Firenze e ne analizza le istituzioni fondamentali. Nel 1514, con la caduta della Repubblica di Pier Soderini e la morte del padre, torna a Firenze, e nel '15 diventa membro della Signoria. In questo periodo scrive i due discorsi intitolati Come assicurare lo stato ai Medici. Nel 1516 papa Leone X lo nomina governatore di Modena (città annessa allo Stato pontificio), e diventa governatore di Reggio nel '17. Assolve alla carica di Commissario generale dell'esercito pontificio e inizia la redazione del Dialogo del reggimento di Firenze. Nel 1523 papa Clemente VII lo nomina Presidente della Romagna, nel 1526 è Luogotenente generale della Chiesa (capo dell'esercito) durante la lega di Cognac. Con il sacco di Roma del 1527 e la caduta del governo mediceo, Guicciardini perde gli incarichi papali e viene messo sotto processo dalla restaurata Repubblica fiorentina. Nel 1529, A Roma, (dove si rifugia dopo la messa al bando), scrive le Considerazioni intorno al discorso del Machiavelli e porta a termine la redazione dei Ricordi (221 sentenze su vari argomenti). Dopo il lungo assedio di Firenze e la restaurazione dei Medici, nel 1530 viene inviato dal papa per riorganizzare il governo. Con l'ascesa di Cosimo de' Medici è messo ai margini dell'attività politica e si ritira a vita privata: lavora alla Storia d'Italia, interrotta dalla morte che lo coglie nel 1540.