Luigi Pirandello, benché inizi a lavorare a Uno, nessuno e centomila già da tempo, riesce a completare le proprie fatiche letterarie (anche per l'avvio della fortunatissima carriera teatrale) solo nel 1926, quando l'opera è pubblicata prima a puntate sulle pagine della rivista "Fiera letteraria", e successivamente in volume. Come ne Il fu Mattia Pascal il tema centrale è quello dell’identità, o per meglio dire delle molteplici identità dell'io narrante, che, ricorrendo spesso al monologo tra sé e sé, indaga sulle molte sfaccettature della propria intima natura. E, in accordo con il saggio pirandelliano sull'umorismo, a questa autoanalisi introspettiva si accompagnano sempre le tinte del grottesco, che invita a riflettere (spesso amaramente) sulla condizione umana.
Inizialmente Vitangelo Moscarda (Gengé per gli amici) ci viene presentato come un uomo del tutto comune e normale, senza nessun tipo di angoscia né di tipo esistenziale né materiale: conduce una vita agiata e priva di problemi grazie alla banca (e alla connessa attività di usuraio) ereditata dal padre. Un giorno questa piatta tranquillità viene però turbata: l’elemento disturbatore è un banale e innocente commento pronunciato dalla moglie di Vitangelo riguardo al fatto che il suo naso penda un po’ da una parte. Da questo momento la vita del protagonista cambia completamente, poiché Gengé si rende conto di apparire al prossimo molto diverso da come egli si è sempre percepito. Così decide di cambiare radicalmente il suo stile di vita, nella speranza di scoprire chi sia veramente, e a quale proiezione di sé corrisponda il suo animo. Nel processo di ricerca per trovare sé stesso compie azioni che vanno contro a quella che era stata la sua natura sino a quel momento: sfratta una famiglia di affittuari per poi donare loro una casa, si sbarazza della banca ereditata dal padre (inimicandosi ovviamente familiari e parenti), e inizia ad ossessionare chi gli sta vicino, con discorsi e riflessioni oscure che lo fanno passare per pazzo agli occhi della comunità. La situazione si aggrava al punto che la moglie abbandona la casa coniugale, e, insieme ad alcuni amici, inizia un'azione legale contro Vitangelo col fine d’interdirlo. Gli rimane fedele in un primo momento solo un’amica della moglie, Anna Rosa, che poco dopo però, spaventata dai ragionamenti di Vitangelo, arriva addirittura a sparargli, senza ucciderlo ma ferendolo in modo serio. Vitangelo, il cui "io" è ormai completamente frantumato nei suoi "centomila" alter ego, sembra trovare una tregua ai propri patimenti solo nel confronto con un religioso, Monsignor Partanna, che lo sprona a rinunciare a tutti i suoi beni terreni in favore dei meno fortunati. Il tormentato protagonista pirandelliano, rifugiatosi nell'ospizio ch'egli stesso ha donato alla città, riesce così a trovare un po’ di pace e di serenità solo nella fusione totalizzante (e quasi misticheggiante) con il mondo di Natura, l'unico in cui egli può abbandonare senza timori tutte le "maschere" che la società umana gli ha a mano a mano imposto.
Il tema della scomposizione ad infinito della personalità e della "forma" umana si riflette sia nello stile di Pirandello sia nella struttura del romanzo, composto da otto capitoli condotti dalla voce narrante di Gengé stesso, come già avveniva per le "memorie" de Il fu Mattia Pascal; in più la riflessione sulla personalità modifica qui anche alcune linee di forza della poetica pirandelliana. All'umorismo, che permea la narrazione e che ritrova nel Tristram Shandy di Laurence Sterne (1713-1768) uno dei suoi modelli, si aggiunge la dimensione grottesca, che descrive la progressiva follia di Vitangelo, con effetti di straniamento e di distorsione nella rappresentazione di una realtà che, per l'ultimo Pirandello, diventa ormai solo una somma di frammenti privi di senso.